Avances en la investigación del cáncer de mama y ovario con microscopía crioelectrónica

En la imagen: Célula cancerosa durante la división celular. Crédito: Institutos Nacionales de Salud

 

Mediante el uso de tecnología avanzada de imágenes, los científicos de Mayo Clinic han proporcionado una comprensión sin precedentes del complejo de proteínas BRCA1-BARD1, que a menudo está mutado en pacientes con cáncer de mama o de ovario. Su artículo, publicado en Nature , identifica aspectos de cómo funciona BRCA1-BARD1, respaldando la investigación traslacional futura, los esfuerzos de prevención del cáncer y el desarrollo de fármacos.

 

"BRCA1-BARD1 es importante para la reparación del ADN. Tiene relevancia directa para el cáncer porque se han identificado cientos de mutaciones en los genes BRCA1 y BARD1 en pacientes con cáncer", dice Georges Mer, Ph.D., biólogo estructural y bioquímico de Mayo Clinic. quien es el autor principal del artículo. "Pero nadie sabe si estas mutaciones, o variantes de significado desconocido, predisponen al cáncer o no porque no sabemos si las variantes están ubicadas en una región de BRCA1-BARD1 que es importante para la función. Ahora, porque podemos ver cómo BRCA1-BARD1 funciona, tenemos una buena idea de qué regiones de BRCA1-BARD1 son importantes para la función ".

 

En una célula, el complejo de proteínas de ADN e histonas se compleja en lo que se llama cromatina y se empaqueta en haces llamados nucleosomas. Las proteínas de respuesta al daño del ADN necesitan acceder a la cromatina para reparar el ADN dañado. BRCA1-BARD1 contribuye a la fijación de hebras de ADN rotas, lo que ayuda al mantenimiento y supervivencia de las células. Pero también es una función que posiblemente podría bloquearse o desactivarse si esta es una estrategia que utiliza una célula cancerosa para sobrevivir a la quimioterapia.

 

Microscopía crioelectrónica y espectroscopía de resonancia magnética nuclear

 

"Utilizamos dos técnicas , microscopía crioelectrónica y espectroscopía de resonancia magnética nuclear, para comprender, con una resolución casi atómica, cómo BRCA1-BARD1 se asocia con el nucleosoma, la unidad de repetición de la cromatina, y cómo BRCA1-BARD1 modifica la cromatina", explica el Dr. Mer.

En la microscopía crioelectrónica , el BRCA1-BARD1 purificado unido a los nucleosomas, a los que se hace referencia en conjunto como macromoléculas, se congelan instantáneamente y luego se obtienen imágenes con un microscopio electrónico. Las macromoléculas están orientadas de varias formas dentro de la muestra, por lo que un programa de computadora evalúa todos los datos de orientación para crear una estructura 3D. El Dr. Mer y su equipo también examinaron los complejos de nucleosomas BRCA1-BARD1 con espectroscopia de resonancia magnética nuclear , que utiliza un imán fuerte para sondear las posiciones relativas de los átomos dentro de las macromoléculas. Con estas herramientas de imágenes, los científicos pudieron visualizar BRCA1-BARD1 en acción y descubrir una nueva función del complejo.

 

"Mostramos cómo BRCA1-BARD1 une la ubiquitina al nucleosoma, pero también determinamos que BRCA1-BARD1 reconoce la ubiquitina ya unida al nucleosoma, que sirve como señal para el ADN roto", dice el Dr. Mer. "Descubrimos una conversación cruzada inesperada mediante la cual el reconocimiento de ubiquitina por BRCA1-BARD1 mejora su actividad de unión de ubiquitina, y esto nos ayuda a comprender mejor cómo BRCA1-BARD1 realiza su función".

 

Los investigadores crearon un video a partir de los datos de microscopía crioelectrónica para mostrar dónde interactúa el complejo de proteínas con el nucleosoma.

 

Crédito: Clínica Mayo

 

De la ciencia del descubrimiento al cuidado del paciente

 

El Dr. Mer y su equipo esperan que las imágenes de alta resolución de BRCA1-BARD1 puedan ayudar a guiar la atención del paciente y el tratamiento futuro del cáncer de dos maneras: clasificando variantes de importancia desconocida y dirigiendo el desarrollo de fármacos con más precisión.

 

"Con estas estructuras 3D, deberíamos poder convertir varias variantes de importancia desconocida en variantes que probablemente predisponen al cáncer", dice el Dr. Mer. "También se espera que este trabajo tenga un impacto en el desarrollo de fármacos a largo plazo porque las estructuras 3D de BRCA1-BARD1 en complejo con el nucleosoma que generamos pueden ayudar en el diseño de moléculas pequeñas que podrían, por ejemplo, inactivar BRCA1-BARD1 . "

 

Publicación:29/Julio/2021

Fuente:
MedicalXpress

Tags de búsqueda: Cáncer, Análisis de proteínas, ADN, Microscopía crioelectrónica , Espectroscopía de resonancia magnética nuclear, Medicina, Salud, Avance, Tecnología, Investigación, Ciencia, Actualidad